<<
>>

1.2.1 Индукция транскрипции гена АВСА1

Эпидемиологические исследования и изучение механизмов ОТХ на модельных животных выявили, что повышение экспрессии ABCA1 может приводить к увеличению уровня ЛПВП в плазме крови и уменьшению риска развития ССЗ (Liu, Tang, 2012).

За последние 10 лет исследования in vivo и in vitro показали LXRa / LXRp зависимую индукцию ABCA1 и ABCG1 в макрофагах и, как следствие, усиление ОТХ и регрессию атероматозных поражений (Calkin, Tontonoz, 2010). ОТХ, вероятно, является важной частью механизма LXR-зависимой защиты от атеросклероза, поскольку ни регрессия атероматозных поражений, ни усиление ОТХ не наблюдаются у LXR нокаутных мышей (Tangirala et al., 2002).

Активация транскрипции гена АВСА1 может осуществляться транскрипционными факторами LXRa/LXRp, функционирующими в виде гетеродимера с RXR (Рисунок 4) (Zhao, Dahlman-Wright, 2010). При активации экспрессии гена ABCA1 LXR взаимодействует с его природными лигандами, оксистеролами, и образует гетеродимеры с RXR, которые связываются с промотером гена ABCA1 (Oram, Heinecke, 2005).

Рисунок 4. Сайт связывания гетеродимеров LXR/RXR в промоторной области гена ABCA1


Было установлено, что транскрипционный фактор SP1 также регулирует экспрессию ABCA1 через взаимодействие с LXR / RXR гетеродимерами в клетках гепатомы человека (Thymiakou et al., 2007).

В дополнение к транскрипционной фактор-опосредованной регуляции гена ABCA1, митоген-активированная протеинкиназа (МАРК) сигнальных каскадов также может модулировать экспрессию ABCA1 (Chang et al., 2012). Семейство МАРК включает в себя киназы 1/2 (ERK1 / 2), C-Jun N-терминальные киназы 1/2 (JNK1 / 2) и p38. Ингибирование активации ERK приводит к увеличению содержания ABCA1 мРНК и стабильности белка ABCA1 (Zhou et al., 2010). Активация p38 может модулировать экспрессию ABCA1 в гладкомышечных клетках сосудов и в макрофагах (Kaplan et al., 2002; Yu et al., 2010).

В работе Guay и соавт. было продемонстрировано существование эпигенетического регулирования экспрессии гена ABCA1. В промоторе гена ABCA1 находится область, которая может быть дифференцировано метилирована. Метилирование данного сайта негативно коррелирует с уровнем ЛПВП и

ассоциировано с повышенным риском развития коронарной недостаточности (Guay et al., 2012).

Экспрессия гена ABCA1 в макрофагах на уровне транскрипции может регулироваться различными агентами, такими как ацетилированные ЛПНП (Langmann et al., 1999), аналоги цАМФ (Oram et al., 2000; Wang et al., 2000) и агонисты LXR/RXR - гидроксистеролы и 9-цис-ретиноевая кислота (Costet et al., 2000; Repa et al., 2000; Schwartz et al., 2000).

Регуляция экспрессии гена ABCA1 отличается между различными типами клеток (Denis et al., 2003). Chen и соавторы (Chen et al., 2011) исследовали влияние нагрузки макрофагов ЛПНП и обнаружили повышенные уровни фосфорилированного Sp 1 и увеличение количества Sp1 связанного с промотером гена ABCA1. Мутации на сайте связывания Sp1 в гене ABCA1 уменьшали Л11Н11- индуцированную экспрессию ABCA1 и транспорт холестерина из клетки, что показывает, что в макрофагах регуляция экспрессии ABCA1 также может быть опосредована Sp1 (Chen et al., 2011).

Таким образом, все вышеперечисленные данные указывают на наличие различных механизмов регуляции транскрипции гена ABCA1.

<< | >>
Источник: Демина Екатерина Петровна. Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе. 2014
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме 1.2.1 Индукция транскрипции гена АВСА1:

  1. § 74. Транскрипция иностранных слов
  2. § 1. Виды индукции
  3. Индукция
  4. НЕПОЛНАЯ ИНДУКЦИЯ
  5. НАДЕЖНОСТЬ ИНДУКЦИИ
  6. 6. ОБ ИНДУКЦИИ
  7. ДЕДУКЦИЯ И ИНДУКЦИЯ
  8. § 1. ИНДУКЦИЯ, ЕЕ СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ, ВИДЫ
  9. § 2. МЕТОДЫ НАУЧНОЙ ИНДУКЦИИ
  10. 1. ИНДУКЦИЯ КАК ВЕРОЯТНОЕ РАССУЖДЕНИЕ
  11. 10. Обоснование индукции: устойчивость
  12. 9, Обоснование индукции: разложимость
  13. 11. Обоснование индукции: правдоподобные миры