<<
>>

1.4 Матричная металлопротеиназа-9

Активация моноцитов в атеросклеротической бляшке сопровождается увеличением синтеза MMP и продукцией активных форм кислорода (Reactive oxygen species (ROS)) (Soumyarani, Jayakumari, 2012). Анализ литературных источников последнего времени показывает значительное внимание исследователей к изучению роли MMP при развитии атеросклероза.

MMP относятся к семейству внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, которые обладают способностью расщеплять белки внеклеточного матрикса. MMP играют роль в ангиогенезе, процессах иммунного ответа, воспалительных процессах, апоптозе, пролиферации и миграции клеток, замедление роста опухолей (Lopez-Otin et al., 2009; Amalinei et al., 2010; Cauwe , Opdenakker, 2010; Khokha et al., 2013; Mirsha et al., 2013). Функцией MMP также является активация и деактивация хемокинов и цитокинов.

На начальных этапах формирования атеросклеротической бляшки липопротеины, которые накапливаются в интиме, связываются с внеклеточным матриксом и окисляются, вызывая местное воспаление. Под действием окисленных липопротеинов вырабатываются хемо- и цитокины, которые активируют миграцию лейкоцитов в интиму. Было показано, что при воздействии на клетки окисленных ЛПВП также увеличивается продукция MMP (Soumyarani, Jayakumari, 2012). Повышенное содержание MMP приводит к разрушению коллагена интимы и внутренней базальной мембраны, что в свою очередь приводит к разрастанию атеросклеротической бляшки (Feig, Feig, 2012). Под действием оксидативного стресса или про-воспалительного стимула происходит активация моноцитов/макрофагов. Уровень MMP является маркером моноцит/макрофагального воспалительного ответа и активации (Feig, Feig, 2012).

Известно, что макрофаги вносят вклад в формирование толщины фиброзного покрова атеросклеротической бляшки, которая характеризует ее стабильность (Feig, Feig, 2012). Было показано, что макрофаги синтезируют матриксные металлопротеиназы, которые относятся к семейству белков, осуществляющих деградацию различных типов внеклеточного матрикса и, таким образом, способствующих разрыву бляшки. Секреция макрофагами MMP-9 приводит к разрушению эластина внеклеточного матрикса, выполняющего функцию стабилизации атеросклеротической бляшки, и стимулирует ее отрыв (Feig, Feig, 2012). Более того, будучи однажды активированными, некоторые матричные металлопротеиназы способны активировать другие (Feig, Feig, 2012).

Члены семейства металлопротеиназ и катепсинов обладают коллагенолитической и эластинолитической активностью, дестабилизирующей атеросклеротические бляшки (Gough et al., 2006). В районе атеросклеротического повреждения сосудов данные энзимы синтезируются макрофагами (Gough et al., 2006). Было показано наличие корреляции между присутствием макрофагов в местах разрыва атеросклеротической бляшки, толщиной фиброзного покрова и локальным накоплением активированных матриксных металлопротеиназ (Galis et al., 1994).

Кроме того, данные эпидемиологических и генетических исследований дают возможность предположить, что именно MMP-9 (или желатиназа B) является основным фактором, индуцирующим разрыв бляшки, и ее экспрессия коррелирует с нестабильностью атеросклеротического повреждения и клинической манифестацией атеросклероза (Gough et al., 2006). MMP-9 увеличивает подвижность атеромы, вероятность ее отрыва от сосудистой стенки и появление эмбола, способного вызвать закупорку сосуда (Gough et al., 2006). Показано, что уровень ММР-9 тем выше, чем больше объем атеросклеротического поражения коронарного русла (Gough et al., 2006).

MMP-9 секретируется в виде зимогенов массой 92 кДа, которые в дальнейшем активируются различными протеиназами. MMP-9 принимает участие в процессах воспаления, ремоделирования ткани и репарации, мобилизации матрикс-связанных факторов роста и процессинга цитокинов. Субстратами для MMP-9 являются денатурированный коллаген I типа, нативные коллагены IV, V, VII, X типов, желатин, эластин, протеогликан-связанный белок, плазминоген, фибриноген и LL-ip.

Было установлено, что MMP-9 расщепляет коллаген IV типа, находящийся в составе базальных мембран артерий (Ikeda et al., 2003). Повышение содержания MMP-9 в плазме было показано у пациентов с нестабильной стенокардией (Inokubo et al., 2001). MMP-9 секретируется воспалительными клетками в поврежденных артериях, таким образом, являясь маркером системного воспаления (Ferroni et al., 2003). О связи MMP-9 в плазме с воспалением свидетельствует найденная корреляция между концентрациями MMP-9 и C-реактивного белка (Blankenberg et al., 2003).

В проспективном исследовании AtheroGene было выявлено, что уровень ММР-9 в плазме является независимым предиктором ССЗ и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ИБС (Blankenberg et al., 2003).

Несмотря на вышеприведенные факты, роль экспрессии MMP-9 в макрофагах остаются не до конца выясненной.

<< | >>
Источник: Демина Екатерина Петровна. Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе. 2014
Помощь с написанием учебных работ

Еще по теме 1.4 Матричная металлопротеиназа-9:

  1. 9.4. Матричные модели
  2. ГЛАВА 12 МАТЕМАТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ. МАТРИЧНАЯ АЛГЕБРА
  3. ГЛАВА 13 ПРИМЕНЕНИЕ ВЕКТОРНОЙ И МАТРИЧНОЙ АЛГЕБРЫ
  4. Системы одновременных уравнений в матричной форме. Проблема идентифицируемости
  5. Основные гипотезы
  6. 11.1. ВВЕДЕНИЕ
  7. Упражнения 9.1.
  8. 14.7. ОБЩИЙ СЛУЧАЙ ИГРЫ ДВУХ^УЧАСТНИКОВ НУЛЕВОЙ СУММОЙ
  9. 12.2. ИЛЛЮСТРАЦИЯ ДЕЙСТВИЙ НАД МАТРИЦАМИ
  10. 13.3. Модель с фиксированным эффектом
  11. 11.2. ЛИНЕЙНЫЕ УРАВНЕНИЯ И ПРЕОБРАЗОВАНИЯ
  12. 13.7. СТАТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ЛЕОНТЬЕВА
  13. СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТЕОРЕТИЧЕСКИХ РАЗРАБОТОК.
  14. Вопрос 21. Структура управления библиотекой3
  15. 10. Ранг матрицы
  16. 12.5. ТРАНСПОНИРОВАНИЕТМАТРИЦ
  17. 11.6. МАТРИЦЫ
  18. 12.7. ОБРАТНЫЕ МАТРИЦЫ. ВЕЛИЧИНА ОПРЕДЕЛИТЕЛЯ МАТРИЦЫ
  19. Печатающие устройства
  20. 11.8. СОКРАЩЕННОЕ ОБОЗНАЧЕНИЕ СУММИРОВАНИЯ СИМВОЛОМ 2; СКАЛЯРНЫЕ ПРОИЗВЕДЕНИЯ